胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST），是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，发病率约11~19/100万，占胃肠道恶性肿瘤的1%~3%。


 

胃肠间质瘤（GIST）的诊断和治疗已日趋标准化和规范化。与其他常见肿瘤治疗方式相同，目前手术治疗是胃肠间质瘤的首选治疗方法。分子靶向药物治疗是另外一种主流的治疗方式，近十年靶向药物治疗胃肠间质瘤，已经成为国内外关注的焦点，其中KIT基因突变与靶向药酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼（格列卫）之间的敏感及耐药关系，是最经典的靶向用药方式。 


针对靶向药物的使用及靶点的检测，先看国外NCCN指南，推荐进行KIT及PDGFRA基因突变检测，且针对突变检测获益情况进行了说明：

 

图：NCCN指南推荐GIST患者进行KIT、PDGFRA基因突变检测 


图：NCCN指南对KIT、PDGFRA基因突变检测获益的说明

 

从上述可以看到，NCCN指南中对有关KIT、PDGFRA基因突变，及相应靶向治疗做了细致的说明，在后文中小编对这些信息做了汇总，在这里就先不赘述。



再看国内靶向用药方面，中国临床肿瘤学会（CSCO）制定的《胃肠道间质瘤诊疗指南（2020版）》也推荐进行相关基因进行检测，重点关注了KIT及PDGFRA基因，并推荐经典型、耐药型及野生型均可进行NGS检测（二级&三级推荐）。


图：CSCO指南对胃肠间质瘤分子检测内容的推荐


且对于原发性胃肠间质瘤根治术后辅助治疗、转移性胃肠间质瘤系统用药的治疗中，对于KIT/PDGFRA靶向基因突变检测的应用意义也做了详细的说明。


图：KIT/PDGFRA基因突变检测在CSCO《胃肠道间质瘤诊疗指南（2020版）》应用说明 



图：KIT/PDGFRA基因突变检测在CSCO《胃肠道间质瘤诊疗指南（2020版）》应用说明



汇总上述NCCN、CSCO及相关专家共识，小编对胃肠间质瘤靶向用药情况梳理如下：

 


可以看到目前针对胃肠间质瘤的靶向治疗，检测靶点主要都是集中在KIT基因及PDGFRA基因上，特殊位点比如D842V突变是耐药突变。伊马替尼是对于胃肠间质瘤的最主要的一线治疗方式。  





 到这里就介绍完国内外主流的对于胃肠间质瘤靶向治疗方案上的推荐，回到文章的主题，小编找到了我司绘真医学检测的一例案例跟大家分享：

 

年轻（30岁出头）女性患者，临床诊断为胃间质瘤，前期未进行过相关基因检测，一线使用伊马替尼（格列卫）耐药，并且出现疾病进展，患者及家人心急如焚；想寻找新的用药机会，经医生推荐在我司绘真医学进行了Onco-Truth 实体瘤62基因检测，以期找到新的用药方案。

 

检测结果提示，有PDGFRA基因在18号外显子上有p.D842V耐药突变检出，经过文献解读，可能是对伊马替尼耐药的原因：

 

对此有文献进行过研究，该研究中纳入57例胃肠间质肿瘤患者，一线均使用伊马替尼进行治疗，其中32例为PDGFRA-D842V阳性突变；统计发现携带有D842V的患者预后差，中位无进展生存期PFS为2.8个月；而没有携带该突变的18号外显子突变患者和携带有12号外显子突变的患者，拥有更长的中位无进展生存期PFS为28.5个月，研究的结果于2012年发表于Clin Cancer Res（IF 10.107）上[5]。

 

图：拥有D842V突变患者伊马替尼治疗无疾病进展期明显缩短

 

再根据检测结果解析，并结合国内目前情况，给出推荐如下：

 

由上述可以看到目前已经批准有对应D842V靶点药物阿泊替尼，并且国内也有临床试验在进行中，建议患者可以考虑使用该药进行后线治疗，并进行后续随访跟进，根据疗效确认后续是否有进一步手术的可能性，并可以使用液体活检进行随访跟进，及时根据病情变化调整治疗方案。


 上述小编举例的患者相对阴性检出的患者应该是不幸中的万幸，可能这句话刚说出来，很多大神们就会刨根问底：




小编推荐我司绘真医学的Onco-Truth实体瘤62基因检测套餐，包含上述提到的所有关键基因；通过全面的靶向基因检测，来制定更合适的治疗方案，以达到最大的获益。（最后，再悄悄跟大家透露一点，关于软组织肉瘤的免疫治疗，已经有学者在进行探索中了，我司绘真医学的实体瘤680基因检测套餐，包含全面的免疫指标检测，也希望能够在免疫治疗方面为更多的老师和患者服务）

 



参考文献：

  1. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会 (2020). 胃肠间质瘤诊疗指南 (2020版).

  2. Margaret von Mehren, MD; R. Lor Randall, MD; Robert S. Benjamin, MD; Sarah Boles, MD; Marilyn M. Bui, MD, PhD; Kristen N. Ganjoo, MD; Suzanne George, MD; Ricardo J. Gonzalez, MD; Martin J. Heslin, MD; John M. Kane, III, MD; Vicki Keedy, MD, MSCI; Edward Kim MD; Henry Koon, MD; Joel Mayerson, MD; Martin McCarter, MD; Sean V. McGarry, MD; Christian Meyer, MD, PhD; Zachary S. Morris, MD, PhD; Richard J. O’Donnell, MD; Alberto S. Pappo, MD; I. Benjamin Paz, MD; Ivy A. Petersen, MD; John D. Pfeifer, MD, PhD; Richard F. Riedel, MD; Bernice Ruo, MD; Scott Schuetze, MD, PhD; William D. Tap, MD; Jeffrey D. Wayne, MD; Mary Anne Bergman; and Jillian L. Scavone, PhD (2020). NCCN Soft Tissue Sarcoma, Version 2.2020 Clinical Practice Guidelines in Oncology.

  3. 曹晖, 汪明 (2011). 胃肠道间质瘤的规范化治疗. 中华消化外科杂志 2011年12月第10卷第6期.

  4. 中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专家委员会 (2018). 中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2017年版）.  肿瘤综合治疗电子杂志 2018年第4卷第1期.

  5. Philippe A. Cassier, Elena Fumagalli, Piotr Rutkowski, Patrick Sch€offski, Martine Van Glabbeke, Maria Debiec-Rychter, Jean-Fran¸cois Emile, Florence Duffaud, Javier Martin-Broto, Bruno Landi, Antoine Adenis, Fran¸cois Bertucci, Emmanuelle Bompas, Olivier Bouche, Serge Leyvraz, Ian Judson, Jaap Verweij, Paolo Casali, Jean-Yves Blay, and Peter Hohenberger (2012). Outcome of Patients with Platelet-Derived Growth Factor Receptor Alpha–Mutated Gastrointestinal Stromal Tumors in the Tyrosine Kinase Inhibitor Era. Clin Cancer Res (2012), 18(16):4458-64.

  6. Heikki Joensuu, MD; EvaWardelmann, MD; Harri Sihto, PhD; Mikael Eriksson, MD; Kirsten Sundby Hall, MD; Annette Reichardt, MD; Jörg T. Hartmann, MD; Daniel Pink, MD; Silke Cameron, MD; Peter Hohenberger, MD; Salah-Eddin Al-Batran, MD; Marcus Schlemmer, MD; Sebastian Bauer, MD; Bengt Nilsson, MD; Raija Kallio, MD; Jouni Junnila, MSc; Aki Vehtari, PhD; Peter Reichardt,MD (2017). Effect of KIT and PDGFRA Mutations on Survival in Patients With Gastrointestinal Stromal Tumors Treated With Adjuvant Imatinib An Exploratory Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol (2017), 3(5):602-609.